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全重攜手！深圳先進院破解細菌信號傳遞極限 開辟人工細胞理性設計新路徑
3月27日，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室金帆團隊與醫(yī)學成像科學與技術系統(tǒng)全國重點實驗室儲軍團隊合作，在國際學術期刊《自然·物理》發(fā)表最新研究：首次揭示細菌信號分子cAMP（環(huán)磷酸腺苷）的極限通信能力，破解了生命系統(tǒng)從蛋白質功能到系統(tǒng)功能涌現的機制。這項成果標志著我國在人工生命系統(tǒng)理性設計領域邁出關鍵一步。
該成果是深圳先進院牽頭新建兩個全國重點實驗室的首個合作成果，團隊聚焦世界科技前沿，通過跨學科合作實現科學研究與技術創(chuàng)新的雙重突破，彰顯了國家戰(zhàn)略科技力量的建制化優(yōu)勢。
打破傳統(tǒng)，以工程思維破解生命信息傳遞極限
當前，人工合成單細胞生命仍是世界級難題。生命系統(tǒng)是一個高度復雜、精密調控的動態(tài)系統(tǒng)，即使是最簡單的單細胞生物，其基因組中也包含了數百個基因，這些基因通過復雜的調控網絡以維持細胞的基本生存。
細菌作為單細胞生物，其內部就像一個工廠，需要根據外部環(huán)境的變化以調整自己的生產計劃，而信號分子cAMP就像“翻譯官”，能夠將外部復雜的信息傳遞并翻譯成細菌能夠理解的語言。
“在工程領域,我們常常關注系統(tǒng)的極限性能。比如,一條光纖能傳輸多少數據,或一個無線網絡能支持多少用戶。這同樣適用于生命科學研究：2020年起，我們提出了一個關鍵問題，即細菌內部的cAMP系統(tǒng)最多能以多快的速度傳遞信息？這就像是在測試細菌內部‘通信網絡’的帶寬。這對理解細菌如何應對復雜多變的環(huán)境,為人為構建高效的生命信息傳遞系統(tǒng)具有重要意義?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺⒍亢铣缮飳W全國重點實驗室成員金帆研究員表示。
在該研究中，研究團隊采用合成生物學的工程化手段，通過基因編輯技術敲除銅綠假單胞菌中3個關鍵基因，構建出信號傳遞“純凈”的簡化系統(tǒng)。團隊創(chuàng)新性地引入光遺傳控制模塊bPAC和高靈敏度探針PF2，在光的波長上實現對信號“寫入”和“讀出”的解耦。從而首次實現在活菌內對信道容量大小的絕對定量。
在此過程中，由儲軍團隊開發(fā)的PF2探針是一種特別設計的蛋白質，由cAMP結合蛋白和紅色熒光蛋白構成，具有高靈敏度和特異性，能夠捕捉對cAMP信號分子的微小變化，為解開細菌內部信號傳遞的神秘面紗提供了重要工具。
定量解碼，揭示生命信息傳輸最優(yōu)規(guī)律
在單細胞生物中，信息的傳遞就像一場精密的“分子對話”，有著自己獨特的“信息處理策略”。在該研究中，科研人員發(fā)現cAMP信號類似于電子工程中的信號過濾器，其信號傳遞呈現出顯著的低通濾波特性，即cAMP信號系統(tǒng)會過濾環(huán)境中短暫、高頻的干擾（如快速的培養(yǎng)環(huán)境的變化，碳源的快速切換），只對持續(xù)的低頻信號（如培養(yǎng)環(huán)境逐漸變化）做出反應。
研究團隊通過建立信息論數學模型，首次在細菌內絕對定量了信號通道的極限傳輸速率為每小時40比特，相當于在單個細胞周期內精準調控數十個基因的表達。這一發(fā)現揭示了微生物適應復雜環(huán)境的"最優(yōu)頻率編碼"策略，并為生命系統(tǒng)的定量解析建立了"分子動態(tài)-信息傳遞-功能輸出"三位一體的理論框架。
金帆指出：“這項成果驗證了定量合成生物學研究范式的革命性潛力。我們不僅發(fā)現了生命體內存在的‘最優(yōu)信息傳輸頻率和編碼規(guī)則’，并得出了量化這些規(guī)律的數學公式，更重要的是建立了人工生命系統(tǒng)功能模塊的數學設計標準?！?/span>
在此次研究中，金帆團隊還展示了一項絕對定量技術——可精確到單細胞水平的生物信息通道容量測量技術。目前，該技術已應用于定量合成生物學全國重點實驗室正在攻關的人工合成細胞膜-基因調控耦合系統(tǒng)，顯著提升了基因回路的功能預測精度。
國際同行高度評價該研究的開創(chuàng)性價值。東京大學Shinya Kuroda教授認為：“這項工作不僅揭示了細菌適應機制，其建立的定量框架可推廣至任何生化反應系統(tǒng)，將深刻影響合成生物學、生物醫(yī)藥等多個領域的技術革新?！?/span>
學科交叉，國家戰(zhàn)略科技力量的創(chuàng)新實踐
“2021年，我們偶然了解到金帆老師實驗室的研究方向和我們的研究方向有很大的互補性與合作空間。通過雙方聯合組會交流討論，發(fā)現當時我們正在研發(fā)中的紅色cAMP探針可以為金老師的研究進行‘個性化定制’，由此我們達成了‘以工程思維探究生命科學問題’的一致思路?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、醫(yī)學成像科學與技術系統(tǒng)全國重點實驗室成員儲軍研究員說道，這種打破傳統(tǒng)生物學研究范式的工程策略，為定量解析生命系統(tǒng)信息流提供了精準實驗平臺。
儲軍介紹，團隊開發(fā)的探針主要應用于神經科學領域，同時在生命科學研究其他領域也都具有廣闊的應用場景?！搬t(yī)學成像科學與技術系統(tǒng)全國重點實驗室構建了全新的功能成像數理理論體系，提供了融合聲光電磁的超分辨-多模態(tài)功能成像研發(fā)平臺。通過蛋白質工程平臺、生化平臺和活細胞光學成像平臺，使得探針篩選、表征和光學成像能夠在同一個實驗室順利完成?！眱姳硎?。
目前，定量合成生物學全國重點實驗室依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施，構建了"定量解析-理性設計-自動構建"全鏈條創(chuàng)新體系。該平臺可以高通量且自動化的完成從“菌株設計、構建、測試、學習”的工程閉環(huán)，極大地加速了合成生物底盤菌株的設計、構建和篩選過程，為理論突破及學科交叉合作提供了支撐和保障。
團隊表示，全國重點實驗室激勵科研人員進行最前沿的研究，在技術上進行大膽創(chuàng)新和突破，同時也鼓勵團隊間開展更多的學科交叉合作。該研究充分體現了定量合成生物學全國重點實驗室“造物致知”的核心理念，更是深圳先進院基于兩個全國重點實驗室，以跨學科合作推動科技創(chuàng)新的生動實踐。
文章上線截圖
圖1：單細菌內pf2探針熒光強度隨著輸入刺激的周期性變化
圖2：信道的工程簡化重構以及信息傳輸的最優(yōu)頻率
圖3：cAMP信號在不同頻率下信息傳輸效率的定量公式
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