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Cell Systems | 建立單細(xì)胞譜系追蹤的演化動(dòng)力學(xué)推斷框架
演化動(dòng)力學(xué)通過整合群體遺傳學(xué)與動(dòng)力學(xué)模型，利用基因序列構(gòu)建的系統(tǒng)發(fā)育樹推斷種群擴(kuò)張、遷移等演化參數(shù)，從而定量解析種群演化和病毒傳播的群體動(dòng)態(tài)規(guī)律。近年來，該方法被引入多細(xì)胞生物發(fā)育與腫瘤演化領(lǐng)域。然而，傳統(tǒng)模型受到簡(jiǎn)化假設(shè)限制，難以精準(zhǔn)刻畫和推斷真實(shí)組織中細(xì)胞譜系多樣性、動(dòng)態(tài)分化和增殖速率差異等復(fù)雜場(chǎng)景。
北京時(shí)間4月1日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所胡政研究員團(tuán)隊(duì)和廈門大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院周達(dá)教授團(tuán)隊(duì)在Cell Systems雜志在線發(fā)表了題為"Single-cell phylodynamic inference of stem cell differentiation and tumor evolution"的研究論文。本研究提出了新穎的單細(xì)胞演化動(dòng)力學(xué)推斷框架（命名為scPhyloX），揭示了器官發(fā)育穩(wěn)態(tài)調(diào)控和腫瘤演化的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)器官發(fā)育和腫瘤演化等不同生物學(xué)場(chǎng)景，建立了具有多層級(jí)結(jié)構(gòu)的群體動(dòng)力學(xué)模型，并開發(fā)了單細(xì)胞種系動(dòng)力學(xué)推斷算法。該算法突破傳統(tǒng)固定參數(shù)模型的局限，通過細(xì)胞群體層次模型實(shí)現(xiàn)了對(duì)多層次發(fā)育結(jié)構(gòu)和時(shí)變參數(shù)演化等復(fù)雜場(chǎng)景的精準(zhǔn)定量推斷。該算法僅需單時(shí)間節(jié)點(diǎn)譜系樹數(shù)據(jù)，即可快速重建器官發(fā)育與腫瘤演化的動(dòng)態(tài)歷史，并實(shí)現(xiàn)多個(gè)關(guān)鍵發(fā)育參數(shù)的同步推斷。利用該算法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在果蠅器官發(fā)育過程中，干細(xì)胞通過“過度分裂”模式降低發(fā)育期細(xì)胞死亡率并減少有害突變積累，人類造血干細(xì)胞則采用“持續(xù)增長(zhǎng)”模式維持組織穩(wěn)態(tài)。利用該模型，作者還量化了腫瘤生長(zhǎng)中優(yōu)勢(shì)克隆的自然選擇強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)了腫瘤早期演化呈現(xiàn)低突變率、高選擇強(qiáng)度的規(guī)律，說明了腫瘤亞克隆擴(kuò)張主要由優(yōu)勢(shì)克隆的擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)而非突變積累。
總之，盡管單細(xì)胞譜系追蹤技術(shù)快速發(fā)展，但數(shù)據(jù)分析方法的滯后仍是領(lǐng)域瓶頸。scPhyloX通過整合單細(xì)胞譜系追蹤與群體動(dòng)力學(xué)模型，有望揭示組織發(fā)育原理與疾病進(jìn)展的新機(jī)制，并為相關(guān)研究提供新的定量理論工具。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院和廈門大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院聯(lián)培博士研究生王琨為該論文的第一作者。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院胡政研究員和廈門大學(xué)周達(dá)教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、中央高校基本業(yè)務(wù)費(fèi)、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的支持。
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圖1. scPhyloX算法框架與應(yīng)用
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