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Nature Immunology | 劉陳立團隊合作揭示腸道菌群影響中性粒細胞衰老在調(diào)控實體腫瘤性別二態(tài)性中的關(guān)鍵作用
4月11日，國際學術(shù)期刊Nature Immunology在線發(fā)表了中國科學院深圳先進技術(shù)研究院劉陳立研究員聯(lián)合中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳和秦駿課題組的合作研究成果，題為Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer。此研究利用多組學技術(shù)結(jié)合動物模型，系統(tǒng)揭示了受腸道菌群影響的中性粒細胞衰老在調(diào)控實體腫瘤性別二態(tài)性中的關(guān)鍵作用，為實體腫瘤患者的性別差異治療提供了新的理論基礎(chǔ)和分子靶標。
臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，幾乎所有的非生殖系統(tǒng)腫瘤都存在性別二態(tài)性，主要表現(xiàn)為男性的腫瘤發(fā)病率和致死率都顯著高于女性。盡管性激素（如雄激素）、性染色體及相關(guān)基因的差異被認為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學機制仍不清楚。腫瘤微環(huán)境（TME）中浸潤的不同類型的免疫細胞對于腫瘤免疫的調(diào)控以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，其中浸潤的中性粒細胞在腫瘤免疫的調(diào)控中展現(xiàn)出促癌或抑癌的雙重作用，然而它們的功能異質(zhì)性是否在腫瘤性別差異中發(fā)揮功能尚不明確。
首先，研究團隊利用單細胞測序技術(shù)，分析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤免疫細胞，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在腫瘤中的浸潤存在最為顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關(guān)的衰老樣中性粒細胞亞群。相比非衰老中性粒細胞，其顯示出更強的免疫抑制能力，且在雄性的腫瘤微環(huán)境中富集，進而導致雄性腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫的低下?；谠撍ダ蠘又行粤＜毎麃喨旱奶卣餍曰虮磉_譜，將其命名為Retnlg+Lcn2+?senescence-like neutrophils (RLSNs)?；赥CGA數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果顯示，膀胱癌患者中RLSNs的存在（通過RLSNs的特征性基因集鑒定）與患者較差的總生存期（OS）顯著相關(guān)。如果利用Retnlg-DTR系統(tǒng)特異性去除RLSNs時，雌雄小鼠腫瘤生長的差異就消失了，說明中性粒細胞的衰老確實影響了腫瘤的性別二態(tài)性。
基于先前研究提示中性粒細胞衰老由腸道微生物群調(diào)節(jié)，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（以下簡稱A. shahii）顯著增多，且該菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標志性蛋白——LCN2，由于LCN2是一種鐵螯合蛋白，由此釋放細胞內(nèi)Fe2?并促進RLSNs的鐵死亡，最終清除了雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A. shahii及魯拉西酮，導致RLSNs的鐵死亡被抑制，并大量積累在雄性腫瘤微環(huán)境中以抑制抗腫瘤免疫。此外，雄性體內(nèi)積累的RLSNs會分泌大量LCN2蛋白以清除對鐵敏感的A. shahii，進一步抑制了體內(nèi)A. shahii的含量。
綜上，本研究首次揭示了腸道菌A. shahii相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮通過靶向LCN2調(diào)控RLSNs鐵死亡，進而調(diào)節(jié)腫瘤的性別二態(tài)性的新機制，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略提供理論基礎(chǔ)和分子靶標。
此外，已獲美國FDA批準的抗精神病藥物魯拉西酮或可被重新用于增強抗腫瘤免疫，既可單獨使用，也可與現(xiàn)有免疫療法聯(lián)用，為膀胱癌患者差異性治療開辟新路徑。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳和秦駿研究員、中國科學院深圳先進技術(shù)研究院劉陳立研究員為文章的共同通訊作者。該工作得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院的資助。
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中性粒細胞衰老調(diào)節(jié)腫瘤性別二態(tài)性模式圖
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