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Science Advances封面文章 | 海量微泡群陣調(diào)控超深亞波長(zhǎng)聲束，實(shí)現(xiàn)外泌體高純度分選
聲鑷?yán)锰荻嚷晥?chǎng)產(chǎn)生的超聲輻射力實(shí)現(xiàn)對(duì)微小顆粒的捕獲、排列和搬運(yùn)，因其具有非接觸、無創(chuàng)、無損等特點(diǎn)，成為聲學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)方向之一。然而，相較于2018年獲得諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)的光鑷技術(shù)，超聲的聲波波長(zhǎng)較長(zhǎng)，衍射效應(yīng)明顯，導(dǎo)致聲鑷難以實(shí)現(xiàn)對(duì)微納米生物顆粒的精確操控。如何突破聲學(xué)衍射極限以產(chǎn)生亞波長(zhǎng)乃至超深亞波長(zhǎng)聲束，已成為推動(dòng)聲操控技術(shù)向超微生物尺度拓展的關(guān)鍵。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭海榮院士、孟龍研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)田振華教授團(tuán)隊(duì)在超深亞波長(zhǎng)聲束構(gòu)建方面取得突破。研究團(tuán)隊(duì)提出了激發(fā)微泡共振產(chǎn)生超深亞波長(zhǎng)聲束的方法，成功突破了傳統(tǒng)聲學(xué)的衍射極限，實(shí)現(xiàn)了對(duì)聲場(chǎng)的精細(xì)調(diào)控。并且利用大規(guī)模共振氣泡陣列，實(shí)現(xiàn)了全血樣本中高純度外泌體及其亞群的原位快速分離，為液體活檢和精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域提供了新手段。研究成果以“Oscillating Microbubble Array-based Metamaterials (OMAMs) for Rapid Isolation of High-Purity Exosomes”為題發(fā)表在期刊Science Advances，并被選為當(dāng)期的封面文章。
研究團(tuán)隊(duì)在聚二甲基硅氧烷（PDMS）上設(shè)計(jì)直徑為40 μm的微腔結(jié)構(gòu)，并利用液體表面張力的作用，在微腔處產(chǎn)生了穩(wěn)定的氣泡。這種無外殼束縛的氣泡在165 kHz共振頻率（波長(zhǎng)：~9 mm）激發(fā)下，產(chǎn)生明顯的非線性振動(dòng)，成功產(chǎn)生了寬度僅為1/186波長(zhǎng)的超深亞波長(zhǎng)聲束，比聲波波長(zhǎng)小2個(gè)數(shù)量級(jí)。當(dāng)氣泡直徑為20微米時(shí)，聲束寬度達(dá)到24微米。而且，當(dāng)大規(guī)模共振氣泡排布成不同的圖案時(shí)，可實(shí)現(xiàn)圖案化聲場(chǎng)的構(gòu)建。例如，1.2萬個(gè)共振氣泡就能精確“描繪”出熊貓圖案的聲場(chǎng)分布。此外，通過改變氣泡的大小并精準(zhǔn)控制其在不同空間位置的共振狀態(tài)，還能實(shí)現(xiàn)對(duì)聲場(chǎng)的動(dòng)態(tài)調(diào)控。比如，組成圖案b的氣泡直徑為100 μm，q圖形中的氣泡粒徑為40 μm。當(dāng)利用68 kHz超聲激勵(lì)氣泡時(shí)，可構(gòu)建“b”圖案的聲場(chǎng)；當(dāng)同時(shí)施加68 kHz和165 kHz激勵(lì)時(shí)，可產(chǎn)生“bq”復(fù)合圖案的聲場(chǎng)。
通過微納加工工藝，結(jié)合表面疏水處理，成功制備了4.6萬個(gè)直徑為40 μm的微腔陣列，大幅提高了氣泡粒徑的一致性，氣泡粒徑偏差控制在1 μm以內(nèi)。通過精確調(diào)控微腔間距至160 μm，避免了氣泡振動(dòng)時(shí)的能量耦合，每個(gè)微腔形成的氣泡可視為獨(dú)立的、能量局域的“點(diǎn)聲源”，從而實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模氣泡的非線性共振。在操控顆粒方面，揭示了顆粒在氣泡共振場(chǎng)中的動(dòng)力學(xué)機(jī)制：對(duì)于40 μm的氣泡，當(dāng)顆粒直徑超過18 μm時(shí)，氣泡振動(dòng)產(chǎn)生的二階聲輻射力主導(dǎo)顆粒動(dòng)力學(xué)行為，可將其穩(wěn)定捕獲于氣泡表面；當(dāng)顆粒直徑小于18 μm時(shí)，聲微流（microstreaming）產(chǎn)生的拽力起到了主導(dǎo)作用，驅(qū)動(dòng)顆粒沿渦旋軌跡繞氣泡運(yùn)動(dòng)。該方法拓展了超聲操控的跨尺度能力，成功將超聲操控的下限拓展至65 nm，實(shí)現(xiàn)了對(duì)未經(jīng)稀釋全血中納米級(jí)外泌體的高通量、高純度分選。與傳統(tǒng)的分選方法相比，該系統(tǒng)的分選外泌體時(shí)間從16小時(shí)縮短至3分鐘，同時(shí)純度達(dá)到93%。并且，分離后的外泌體保持了結(jié)構(gòu)完整性和生物功能，保證了外泌體的生物應(yīng)用。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院孟龍研究員、牛麗麗研究員、美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)田振華教授為論文共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院博士生李昕珈為論文第一作者。該研究成果得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)B專項(xiàng)、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
圖1：文章封面
圖2：(A)單個(gè)氣泡共振聲場(chǎng)，(B)聲束寬度可以達(dá)到驅(qū)動(dòng)頻率的λ/186；(C)利用氣泡實(shí)現(xiàn)圖案化聲場(chǎng)構(gòu)建; (D) 聲場(chǎng)動(dòng)態(tài)調(diào)控
圖3：(A)大規(guī)模氣泡共振捕獲20 μm顆粒；(B)分離出來的外泌體的形態(tài)結(jié)構(gòu)；(C)實(shí)現(xiàn)外泌體亞類分離
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