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深圳先進(jìn)院等揭示細(xì)菌感染新規(guī)律 開發(fā)力學(xué)抗菌新策略
上皮細(xì)胞層是人體抵御外界感染的第一道防線，在維持身體正常狀態(tài)、保護(hù)屏障和抵抗感染的過程中，其形狀和結(jié)構(gòu)會(huì)不斷發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌能夠通過識(shí)別器官組織的幾何特性以破壞細(xì)胞層的保護(hù)作用并引發(fā)感染擴(kuò)散。雖然理解清楚組織器官幾何特性調(diào)控細(xì)菌感染的具體機(jī)制對(duì)開發(fā)新型抗感染療法具有關(guān)鍵意義，但這一科學(xué)問題尚未得到充分揭示。
4月21日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員黃術(shù)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授朱奎團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)研究員黃建永團(tuán)隊(duì)合作，在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表最新研究：團(tuán)隊(duì)通過跨學(xué)科協(xié)同創(chuàng)新，從“器官幾何結(jié)構(gòu)特征-細(xì)胞力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-病原菌感染”互作機(jī)制出發(fā)，首次揭示組織形態(tài)特征調(diào)控細(xì)菌感染的新規(guī)律。同時(shí)團(tuán)隊(duì)提出了基于力敏感離子通道蛋白Piezo1的抗菌策略，為抗菌藥物提質(zhì)增效、降低毒副作用和指導(dǎo)合理用藥提供了潛在方案，具有重要的臨床應(yīng)用前景。
力學(xué)導(dǎo)航揭秘細(xì)菌“精準(zhǔn)打擊”
研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合微生物學(xué)、力學(xué)生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科交叉研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染并非隨機(jī)發(fā)生，而是受到宿主組織力學(xué)特性的精準(zhǔn)控制。通過構(gòu)建不同組織形態(tài)的上皮細(xì)胞層模型，探究病原菌與其互作的時(shí)空動(dòng)態(tài)過程，團(tuán)隊(duì)揭示了多種病原菌上皮單層中的空間感染規(guī)律并非傳統(tǒng)認(rèn)為的隨機(jī)分布，而是呈現(xiàn)出明顯的“邊際效應(yīng)”，這種感染模式與細(xì)胞層的致密程度直接相關(guān)——結(jié)構(gòu)越緊密的細(xì)胞層，其邊緣區(qū)域越易被細(xì)菌侵襲，且這一規(guī)律不受細(xì)胞種類或培養(yǎng)條件影響，打破了傳統(tǒng)認(rèn)為細(xì)菌隨機(jī)分布的觀點(diǎn)，表明不同組織形態(tài)對(duì)細(xì)菌感染的空間分布具有重要調(diào)控作用。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過力學(xué)分析模型發(fā)現(xiàn)，在上皮細(xì)胞層中，細(xì)胞牽引力與細(xì)菌感染具有高度協(xié)同性，高牽引力的細(xì)胞邊緣區(qū)域更容易被細(xì)菌入侵。就像橡皮筋拉伸時(shí)兩端受力最大，細(xì)胞層邊緣因幾何限制產(chǎn)生的“強(qiáng)拉力”，成為了細(xì)菌攻擊的“熱點(diǎn)區(qū)域”，這一發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)菌感染的空間選擇性提供了新的視角。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)“鎖定”了關(guān)鍵蛋白--力敏感性離子通道蛋白 Piezo1的作用：當(dāng)細(xì)菌開始入侵時(shí)，這種能感知牽引力的蛋白會(huì)像磁鐵一樣聚集到感染部位，形成特殊的囊泡結(jié)構(gòu)。這些囊泡就像“信號(hào)放大器”，把細(xì)胞受到的牽引力轉(zhuǎn)化為“生化信號(hào)”，促使更多細(xì)菌在邊緣區(qū)域聚集感染。
這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了力學(xué)因素“指揮”細(xì)菌攻擊位置的精細(xì)調(diào)控，還指出了一個(gè)全新治療方向——通過干擾細(xì)胞的力學(xué)感應(yīng)系統(tǒng)（比如阻斷Piezo1蛋白的功能），可能開發(fā)出阻止細(xì)菌精準(zhǔn)定位感染部位的新型藥物策略。
宿主導(dǎo)向抗菌新策略，精準(zhǔn)給藥破解腸道感染難題
研究團(tuán)隊(duì)基于以上“力學(xué)感應(yīng)開關(guān)”--Piezo1蛋白調(diào)控細(xì)菌感染的核心發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新性提出“力學(xué)導(dǎo)航抗菌”雙效策略。第一步靶向力學(xué)信號(hào)源頭：嘗試將Piezo1作為抗菌靶點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)抑制Piezo1的表達(dá)和激活均能明顯降低感染組織中的細(xì)菌載量。第二步構(gòu)建“仿生戰(zhàn)場”：建立仿生3D腸道芯片精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)腸道隱窩結(jié)構(gòu)（類似腸道褶皺深處的隱蔽角落），發(fā)現(xiàn)消化道細(xì)菌傾向于在隱窩結(jié)構(gòu)中富集，以在感染過程中隱匿在胞質(zhì)中躲避抗菌制劑的殺傷作用，使傳統(tǒng)藥物難以有效滲透。
為此，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向隱窩結(jié)構(gòu)的“細(xì)菌替身”納米遞藥系統(tǒng)——就像“特洛伊木馬”般，這些納米顆粒外殼模擬耐藥菌的表面特征，內(nèi)核裝載抗生素。該藥物遞送系統(tǒng)不僅能夠在物理空間上精準(zhǔn)靶向感染位點(diǎn)、實(shí)現(xiàn)藥物的空間精準(zhǔn)遞送，還能提升抗菌藥物在隱窩結(jié)構(gòu)的局部濃度，提高對(duì)耐藥菌（如MRSA和VRE）感染的療效，這種“斷其信號(hào)源+精準(zhǔn)送彈藥”的力學(xué)導(dǎo)航療法，為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染提供了增效減毒的新范式。
近年來抗生素研發(fā)的枯竭加劇了細(xì)菌耐藥性對(duì)于公共衛(wèi)生安全的威脅，亟需從多元角度開發(fā)新型的抗菌策略。傳統(tǒng)的抗菌制劑研發(fā)過程通常僅關(guān)注對(duì)于細(xì)菌的殺傷效果，該研究突破了傳統(tǒng)“以菌為本”的研發(fā)思路，轉(zhuǎn)向“宿主導(dǎo)向”的新模式。該治療策略顯著提升了抗生素抗消化道病原菌感染的療效，不僅豐富了合理用藥手段，也為應(yīng)對(duì)全球耐藥危機(jī)提供了創(chuàng)新解決方案。
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圖1：細(xì)菌感染多細(xì)胞單層呈現(xiàn)的“邊際效應(yīng)”
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