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深圳先進(jìn)院等在腦膠質(zhì)瘤跨尺度計(jì)算分型領(lǐng)域取得突破
近日，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李志成研究員團(tuán)隊(duì)與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張振宇、韓新巍教授團(tuán)隊(duì)、武漢大學(xué)中南醫(yī)院汪付兵教授團(tuán)隊(duì)，在腦膠質(zhì)瘤跨尺度計(jì)算分型和潛在治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面取得重要進(jìn)展，研究成果在Nature Communications上在線發(fā)表，論文題目為“Multimodal fusion of radio-pathology and proteogenomics identify integrated glioma subtypes with prognostic and therapeutic opportunities”。該研究提出了跨尺度信息智能融合新方法，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)影像、數(shù)字病理、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)信息的有效融合，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤新分型和潛在治療靶點(diǎn)，推動(dòng)了從腫瘤生物學(xué)分型到跨尺度計(jì)算分型的創(chuàng)新，為腦膠質(zhì)瘤開拓了分型診療新途徑。
“精準(zhǔn)分型、因型施治”是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心目標(biāo)之一。近年來，基于分子分型的靶向治療在乳腺癌和肺癌等惡性腫瘤中取得突破性進(jìn)展，成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的里程碑。然而，腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分型診療仍是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是超過胰腺癌和肝癌的第一難治性癌癥，復(fù)發(fā)率高生存期短，給患者和社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)。IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有高度復(fù)雜的生物學(xué)異質(zhì)性，這種異質(zhì)性體現(xiàn)在宏觀組織、介觀細(xì)胞、微觀基因組/轉(zhuǎn)錄組/蛋白質(zhì)組學(xué)和微環(huán)境多個(gè)尺度。僅靠單一尺度信息已無法準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤分型，例如傳統(tǒng)的TCGA轉(zhuǎn)錄組分型、WHO整合分型與膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性并不一致、也難以指導(dǎo)精準(zhǔn)治療和預(yù)后預(yù)測。至今，IDH野生型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤仍面臨分型不準(zhǔn)確、整體診療效果較差等問題，預(yù)示著該分型內(nèi)存在著現(xiàn)有單一尺度單一組學(xué)方法尚未發(fā)現(xiàn)的亞型。
為此，團(tuán)隊(duì)提出了融合宏微觀信息的腦膠質(zhì)瘤跨尺度新分型框架MOFS，從腫瘤整體論視角，揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤影像、病理、基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組跨尺度生物學(xué)全貌特性，實(shí)現(xiàn)了融合分型-靶向療法-患者預(yù)后三位一體的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新分型診療體系。相較于現(xiàn)有分型，新分型體系下同類型膠質(zhì)瘤具有一致的組織-細(xì)胞-基因組-轉(zhuǎn)錄組-蛋白組-微環(huán)境特性和預(yù)后，揭示了不同分型獨(dú)特的生物學(xué)特性并識(shí)別出潛在治療靶點(diǎn)。解決了現(xiàn)有分型難以指導(dǎo)靶向治療、難以區(qū)分預(yù)后的難題。具體而言，團(tuán)隊(duì)收集了1194例IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的多模態(tài)數(shù)據(jù)，包括多序列磁共振影像、全切片病理圖像、全外顯子組測序、RNA-seq以及質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)信息。提出了跨尺度信息融合分析新方法MOFS，將IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤劃分為三個(gè)新的分型：
（1）MOFS1分型：前神經(jīng)元型，預(yù)后最好，神經(jīng)發(fā)育通路活性升高伴隨神經(jīng)細(xì)胞浸潤，細(xì)胞形態(tài)規(guī)則且異型性弱，低侵襲，影像學(xué)無強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化；（2）MOFS2分型：增殖型，預(yù)后最差，腫瘤增殖性和基因組不穩(wěn)定性突出且對替莫唑胺耐藥，細(xì)胞顯著異型性，影像學(xué)呈團(tuán)塊狀強(qiáng)化；（3）MOFS3分型：微環(huán)境富集型，預(yù)后中等，免疫/基質(zhì)成分豐度高且PD-1免疫治療敏感，免疫細(xì)胞浸潤，影像學(xué)呈環(huán)狀強(qiáng)化伴壞死核心。團(tuán)隊(duì)在多個(gè)外部數(shù)據(jù)集對新分型的可重復(fù)性進(jìn)行了充分驗(yàn)證。對MOFS2增殖型而言，STRAP基因高表達(dá)，且與腫瘤增殖通路的活躍以及較差的預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示STRAP基因可作為MOFS2分型潛在的治療靶點(diǎn)。對于接受PD-1治療的患者轉(zhuǎn)錄組分析顯示，對治療敏感者M(jìn)OFS3相關(guān)通路活躍性更高，預(yù)示著MOFS3患者可能從PD-1免疫治療中獲益。為了能在臨床實(shí)際中使用跨尺度分型，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于磁共振影像的簡易性MOFS分型工具。本研究將跨尺度分型方法集成至R包MOFSR并在Github開源（https://github.com/Zaoqu-Liu/MOFS），可供研究者和臨床醫(yī)生使用。
IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的精準(zhǔn)分型和靶向治療一直是長期困擾生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。本研究從影像-病理-分子多組學(xué)融合的新角度，提出了跨尺度計(jì)算分型的新方法和開源工具，發(fā)現(xiàn)了新的分型和潛在治療靶點(diǎn)，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分型診療提供了新思路和解決方案。
圖1?跨尺度多模態(tài)融合的腦膠質(zhì)瘤分型
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